上文说了临床试验的两个套路和一个原则，理解是好理解，但是这个严谨如何才能做到呢？怎么样才叫严谨呢？为了说明这个问题，我在此展示一个以前设计过的方案，这个方案相对简单，但是很严谨，很规范，供大家参考。临床疗效试验方案XX洛尔(XXX)和美托洛尔(倍他乐克)治疗高血压临床疗效的对照研究 1．前言随着对β阻滞剂的临床研究不断的深入，越来越多的循证医学实践表明β阻滞剂在心脏科疾病的治疗中具有重要的意义。其中，XX洛尔是循证依据和专家共识比较支持的β阻滞剂之一，在治疗高血压、冠心病、心功能不全方面不仅能够改善症状，而且能够挽救生命。美托洛尔是目前国内临床上使用较多的β阻滞剂之一，也有较多的临床试验支持其疗效。但是，XX洛尔的β1受体选择性高于美托洛尔，对糖脂代谢的影响小，半衰期长，每天服用1次，通过肝肾双通道平衡清除、肝肾功能不全者无需调整剂量，通过血脑屏障少，中枢神经系统不良反应少。因而有更大的临床价值，已有临床试验证实XX洛尔的降压疗效优于美托洛尔，但尚无国产XX洛尔胶囊（XXX，BBC药业）与美托洛尔的对照研究。本研究旨在验证国产XX洛尔胶囊的降压疗效、降压质量和安全性。2．研究目的1）对照观察XXX和倍他乐克治疗轻、重度高血压患者的临床有效性和安全性；2）XXX的降压质量；3）XXX对糖脂代谢的影响；4）XXX对倍他乐克的临床等效性。3．研究计划3.1研究设计研究方法:前瞻性临床研究，随机、开放、多中心、平行对照；研究范围:上海XX医院、上海XX医院、上海XX医院、上海XX医院3.2研究人群在上述医院就诊的门诊患者，每家医院XX例，共200例。3.3入选标准1)年龄:20-70岁，性别不限；2)按1999年中国高血压防治指南标准，选择1级（轻度）和2级（中度）高血压患者。坐位舒张压（DBP）95-109mmHg，收缩压（SBP）<180mmHg。3.4排除标准1)继发性高血压2)近6个月内有心肌梗死、不稳定心绞痛和脑卒中病史；3)充血性心力衰竭4)心动过缓（HR<60次/分）、病窦综合症、房室传导阻滞、束支传导阻滞和其他严重心律失常；5）对β阻滞剂过敏者6）有哮喘、严重支气管炎和肺气肿者7）肝肾功能障碍8）妊娠和哺乳期妇女9）严重烟酒嗜好及吸毒者10）研究者认为不宜服用此药者3.5剔除标准1）未按本方案规定服药2）治疗期间家用方案规定以外的降压药物3.6试验方法及药物3.6.1观察时间观察时间共12周，分为3期1）第一期：筛选和停药观察2周（-2周）；如坐位DBP仍符合上述标准，即进入第二期，如近2周内从未服用降压药可直接进入第二期。2）第二期：活性药物治疗8周（0-8周），每2周随访1次3）第三期：随访观察2周（8-10周）3.6.2降压目标坐位DBP降至<90mmHg或下降20mmHg以上。3.6.3给药方案1）XXX组（A组）：初始剂量2.5mg，每日1次，上午7-9点服药，如血压未达目标值，每2周增加1次剂量，分别为5mg、7.5mg和7.5mg加双氢克尿噻12.5mg，每日1次，至8周治疗结束；如血压下降已达目标值，可维持此剂量至第8周治疗结束。2）倍他乐克组（B组）：初始剂量25mg，每日2次，上午7-9点服药，下午4-6点服药，如血压未达目标值，每2周增加1次剂量，分别为50mg每天2次、75mg每天2次和75mg每天2次加双氢克尿噻12.5mg每日1次，至第8周治疗结束。3.6.4药品来源XXX由BBC药业生产，2.5mg/粒；倍他乐克由阿斯利康公司生产，50mg/片。4．研究步骤与评价指标4.1人口学资料和治疗前评价1)选择病人并获取同意：筛选患者，向患者解释临床试验的详细情况，签署知情同意书。2)采集病史和体格检查：人口统计学资料、病史、心脏相关体征。3）血压和心率测量：测量血压时间均在上午8-10点，固定人员和血压计（台式水银柱式），测量坐位右上臂血压，连续3次（每次间隔2分钟）。取其中两次DBP高值相差不大于4mmHg的平均值。DBP以消失音（KorotkoffV）为准，计算平均动脉压（MAP）和脉压差（PP）。同时记录一分钟心率（HR）。4）24小时ABPM：两组随机各选择10例患者进行治疗前及治疗结束时的24小时ABPM各一次。采用XXXX纪录盒。上午8点至9点开始记录至次日上午8-9点结束，共检测24小时。袖带置于右上臂。监测时间白昼自6am至10pm，每15分钟自动测量一次；夜间自10pm至6am，每30分钟测量一次。有效监测次数必须达到85%，否则需重复测量。5）心电图：治疗前做12导联心电图，并记录心电图异常状况。6）生化检查：血脂、血糖、血尿酸、肝肾功能和钾、钠、氯等电解质。7）血、尿常规。8）分发日记卡，指导患者正确填写日记卡;9）约定下次随访:预约下次随访的时间14±1天，随访时带回填写完成的日记卡。4.2治疗期间的观察4.2.1第一次复诊:XXX治疗(14±1天，第2周)1)核对检查患者填写的日记卡，补充并纠正错误，检查患者用药的依从性；2)记录伴随用药:记录用药的任何改变，伴随疾病，如果患者退出研究，记录退出原因；3)血压测量，同时记录一分钟心率；4)预约下一次随访的时间14±1天，请患者下次随访时带回填写完成的日记卡。4.2.2第二次复诊XXX治疗(28±1天，第4周)各项目同第一次复诊。4.2.3第三次复诊XXX治疗(42±1天，第6周)各项目同第一次复诊。4.2.4第四次复诊XXX治疗(56±1天，第8周)1)核对检查患者填写的日记卡，补充并纠正错误，检查患者用药的依从性；2)记录伴随用药:记录用药的任何改变，伴随疾病，如果患者退出研究，记录退出原因；3)血压测量，同时记录一分钟心率；4)24小时ABPM检查：治疗开始前随机选出的10例进行24小时ABPM检查的患者，再次进行24小时ABPM复查。5）生化学检查：血糖、血脂、肝肾功能，钾、钠、氯。6）预约下一次随访的时间70±1天，请患者下次随访时带回填写完成的日记卡。4.2.5患者退出试验如果停止治疗对患者有利,医生可以随时中止患者参加研究。患者可以随时退出研究,不影响他(她)以后的治疗。必须在CRF上注明退出研究的具体原因(如不良事件,未就诊,违背方案),未就诊的病人应该电话或通讯确定原因。应尽量使患者完成临床和实验室检查,不良事件退出的患者一周后安排一次随访。4.3疗效观察研究在药物治疗2周、4周、6周、8周时以及10周结束时收回日记卡，并核对日记卡,纠正填写错误。如果数据丢失或者无法得到,研究者将在其相应位置上填写ND,并签名和签署日期。注意:研究过程中用药的任何改变必须记录在CRF上,记录改变用药的原因,必要时完成不良事件表.所谓用药的改变是指所有的药物,包括非处方药物。4.4安全性指标观察由于XXX是超高选择性的β1受体阻滞剂，不影响糖脂代谢，肝肾双通道平衡清除，对干活肾功能不全的患者无需调整剂量，通过血脑屏障较少，中枢神经系统副作用少见，国外大量临床资料均证明这一点。在此重新对其进行验证，在研究过程中每次随访时采集下述安全性资料,并记录在病例记录表中，并对照治疗前后的生化学检查，验证其对糖脂代谢的影响。5．数据分析与统计方法数据以均数±标准差（χ±S）表示，组间对照采用t检验，有效率采用χ2检验，所有数据用SPSS10.0统计软件进行处理。5.1一般数据分析对于进入试验的两组患者进行基线和人口统计学分析，比较所有变量在两组间的均衡性(均数差异的显著性检验)5.2疗效分析5.2.1主要疗效评估指标1）显效：DBP下降≥10mmHg并降至正常；或下降20mmHg以上2）有效：DBP下降≤10mmHg但降至正常；或血压下降10至19mmHg3）无效：未达上述水平5.2.2次要疗效观察指标降压谷/峰比值，糖代谢，脂代谢，XXX对倍他乐克的降压等效性。所有入组病人都将参加最初的统计分析，只有在消除了规定的变异以后，才能作效能分析，治疗前数据(第0周观测值)作为基线值。5.3安全性分析将对治疗前(第0周)及第1次，第2次，第3次，第4次，第5次复诊(第2，4，6，8，10周)记录的所有不良反应（症状）和实验室检查(如:血常规、血生化及尿常规等)作后续分析，第0周数据作为基线值，如前所述，将作t检验或方差分析。
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