“专利挑战不是技术问题，也不是法律问题，它是一种商业策略。”TEVA制药CEO如是说。

由于制药行业的“专利翘尾价值”，专利药一般在专利到期前达到销售峰值，因此仿制药公司的专利挑战显得商业价值极大。回首今天的仿制药巨头，无不是通过专利挑战而声名鹊起，迅速发展壮大，奠定自己在仿制药江湖的老大地位。

作为世界上最大的仿制药公司，也是国际化最成功的仿制药公司，TEVA制药除了通过并购整合开疆拓土外，挑战专利一直都是其壮大国际版图、巩固仿制药业务的核心策略。美国市场上，TEVA制药积极抢占首仿药市场，是仿制药公司中首仿药申报的领头羊。

多年来，TEVA制药始终是向FDA提交最多数量的首家申报（FTF）企业。2016年，共提交了23项首家申报，其中包括16个独家FTF和7个共享FTF，将第二位Endo制药远远甩在身后。如图5-6所示。

图5-6 2016年美国市场首家申报一览

数据来源：FDA PIV声明，IPD Analysis

为什么TEVA制药对于首仿药的申报乐此不疲？主要原因是美国设计了首仿药市场独占制度。

首仿药市场独占制度起源于美国1984年颁布的《药品价格竞争与专利期补偿法案》，又称Hatch-Waxman法案。依据Hatch-Waxman法案，仿制药公司在提交简化新药申请（ANDA）时，若可能侵犯新药的专利权时，必须附带提交第IV段声明。如果这些专利被证明是无效的，那么首先提交完整ANDA申请的公司就获得180天市场独占期。首仿药申报对仿制药企业来说，会带来巨大的收益，被认为是仿制药公司发展的重要推动力。某些品种不错的首仿药，甚至在上市后一个月就能让市场占有率提高到80%。

因此，自Hatch-Waxman法案颁布以来，越来越多的国内外仿制药企业加入了首仿药的争夺战中。以TEVA制药首仿利奈唑胺为例，利奈唑胺用于治疗革兰阳性菌感染的药物，2014年的全球销售额近14亿美元，原研法玛西亚普强公司(后被辉瑞收购)申请利奈唑胺相关专利30余项，请求保护涉及化合物、制剂、适应证、联合用药和制备方法等。橙皮书中共登记了化合物、制剂和晶型3项重要专利。

表5-3 利奈唑胺专利布局

数据来源：FDA

从表5-3可见，利奈唑胺的专利要在2021年到期。TEVA制药可等不了那么久，早早开始研发和改良。2009年TEVA制药向FDA提交仿制药申请，在提交专利声明时，梯瓦公司提出对化合物专利US5688792(下称792专利)专利无效、不可实施及仿制药申请并不侵犯792专利。通过文献调查，792专利为在先专利申请(WO9323384)的改进创新成果，在关于化合物的显而易见性上存在较大的质疑空间，为挑战792专利的专利权稳定性提供了机会。

TEVA制药在2010年遭遇辉瑞制药的侵权诉讼，不过在2012年TEVA和辉瑞制药就侵权之争达成和解协议，辉瑞对梯瓦的利奈唑胺发放许可，梯瓦承认792专利的有效性。FDA在30个月后批准了梯瓦的利奈唑胺注射制剂，辉瑞将792专利部分许可给了梯瓦，但仅限于该化合物专利的注射制剂用途，而不允许延及固体片剂，即在专利到期前36个月额外给予梯瓦利胺唑胺注射液仿制药的美国销售权。如表5-4、图5-7所示。

表5-4 通过FDA批准的利奈唑胺仿制药

数据来源：FDA

图5-7 辉瑞制药利奈唑胺原研药销售变化/百万美元

数据来源：医药魔方

有国际化战略的国内制药企业，发起ANDA仿制药申请只是迈向海外市场的第一步。在美国市场，仿制药企业要想获取高额利润，瓜分原研药市场份额，还有关键的一步，就是通过对原研药发起专利挑战、获得首仿资格，享受180天市场独占期市场红利。挑战专利成为一种高风险、高回报的制剂出口路径。

许多优秀的制药企业像复星医药、华海药业、海正药业、东阳光药业等在推进医药国际化的进程中，都已经纷纷开始研发和申报首仿药。值得祝贺的是，国内企业专利挑战已取得突破性成绩。华海制药赢下了Noven公司帕罗西汀的专利诉讼，帕罗西汀胶囊成为国内第一个专利挑战成功的首仿药。

在国际化战略上，美国是不可规避的重点市场。国内制药企业想要争夺美国首仿药市场，必须强化企业仿制研发能力、知识产权能力及法务能力，深入研究美国药品专利法律保护制度，对目标原研药进行专利评估，进行缜密细致的专利研究和布局，仿制药研发中做到仿中有创、仿创结合，形成自己专利挑战策略。

【典型案例——TEVA制药专利挑战默克原研药】

辛伐他汀的原研药Zocor由默克公司于1988年首先在瑞典上市，1991年12月23日在美国上市，到1995年7月已在全球90个国家上市。该药自上市以来取得了优异的销售业绩，2000年的全球销售额为52.8亿美元，是最畅销降血脂药，占他汀类的34.3%，仅次于奥美拉唑排在整个药品市场的第二位。

TEVA公司通过专利挑战于2006年6月23日经FDA批准上市了Zocor的首仿药Simvastatin，并获得了首仿药的180天市场独占期。首仿药的成功上市及市场独占期内的垄断权给TEVA公司带来了巨大的经济利益。在首仿药上市2周内，TEVA获得了近60%的市场份额。到2007年，TEVA的首仿药Simvastatin已成为全美处方量排名第10位的药物，处方量达到2500万张/年。

TEVA公司首仿药Simvastatin的成功上市为企业自身带来巨大经济利润，那么TEVA公司如何让首仿药Simvastatin一步步成为“重磅首仿药”呢？主要分为五步走，如图5-8所示。

图5-8 高阶玩法五步走

高阶玩法第一步：“橙皮书”制度。

橙皮书公布了作为参比药物的默克原研药Zocor的药学基本信息（包括药品活性成分、剂型、规格、给药途径）和知识产权状态（包括专利和数据保护信息）。橙皮书公布的信息成为首仿药Simvastatin研发过程中最基本、最重要的药学技术标准，以及制定知识产权策略的权威依据。

高阶玩法第二步：简明新药（ANDA）申请制度。

Ivax制药公司（2006年1月被TEVA公司收购）于2000年12月14日根据《食品、药品和化妆品法》（FDCA）Sec505(j)条款向FDA递交了Simvastatin的ADNA申请。

由于是作为现有参比药物(RLD)的等效产品进行申请，ADNA为首仿药Simvastatin提供了难度较低的批准路径。在Simvastatin的ADNA申请过程中，申请人只要按照要求完成生物等效性（BE）试验证明仿制药和参比药物生物等效性后，向伦理委员会提交综述资料、药学研究资料、人体生物等效性研究资料等资料，并且BE试验不需要经过FDA的批准。

高阶玩法第三步：药品专利链接制度。

药品专利链接制度是确保首仿药成功上市的最重要制度。首仿药申请人在提交ANDA时向FDA递交的参比药物的专利状态申明书。一方面，确保首仿药不侵犯参比药物的专利及市场独占权；另一方面，针对参比药物专利挑战使首仿药能够在参比药物专利到期之前上市，抢占市场先机并提高药品可及性。

在本案中，作为参比药物的原研药Zocor有三项主要的专利（如表5-5所示）。针对784号专利，TEVA公司提交了“第III阶段声明”，表明首仿药Simvastatin不会在该专利到期前（即2006年6月23日前）上市。针对481号和520号专利，TEVA公司提交了“第IV阶段声明”，挑战专利成功，使首仿药Simvastatin在2006年6月23日成功获批上市，比520号专利到期时间2009年11月26日整整提早了3年5个月。

表5-5 参比药物Zocor主要专利信息

资料来源：Drugs@FDA

高阶玩法第四步：首仿药市场独占制度。

首仿药数据保护制度给予第一个通过ANDA的仿制药180天市场独占权，消除了首仿药厂商关于其他仿制药厂商搭其专利挑战便车的顾虑，即以法律的形式规避一家仿制药厂商挑战专利成功，多家共享的可能性，成为专利挑战的有效激励机制。并且在180天的市场独占期间，由于处于仅与原研药竞争的相对垄断的市场地位，首仿药可以按品牌药约80%的价格销售，并获得市场先进优势。而在独占期之后，随着仿制药大量上市，仿制药价格一般会跌至品牌药价格的30%～50%，甚至更低。

在本案中，由于他汀类调脂药拥有巨大的市场需求，因此辛伐他汀成为各大仿制药企业竞相仿制的对象。据FDA统计，除首仿企业TEVA公司之外，还有12家企业生产Zocor的仿制药辛伐他汀，其中有6家企业的仿制药是在TEVA公司首仿药Simvastatin的180天市场独占期过期之后立即被批准上市的，即在2006年12月20日批准上市。

但是得益于首仿药市场独占期，TEVA公司的首仿药Simvastatin获得了显著的市场先进优势，在与其他仿制药的市场竞争中处于绝对的优势地位。

高阶玩法第五步：医保仿制药替代制度。

对于首仿药，除了赋予的180天市场独占期，保障企业投资回报外，美国医保系统中的仿制药替代制度直接促进仿制药的使用，成为激励首仿药研发的重要政策因素。在本案中，美国纽约州、印第安纳州、德克萨斯州、西弗吉尼亚州、犹他州、密西西比州、科罗拉多州、佐治亚州的Medicaid计划的优先药品目录中都明确指出通用名药物Simvastatin属于优先使用药物，而原研药Zocor属于非优先使用药物，意味着TEVA公司首仿药Simvastatin可以通过Medicaid计划直接被医保受益人使用，而默克公司的Zocor则需提前申请预先许可并获得Medicaid计划批准后，才会为该药品买单。由此可见，美国的医保制度赋予首仿药相比于原研药更大的市场竞争优势。

【典型案例——中国制药企业首个专利挑战药】

2017年8月18日，华海药业向美国FDA递交的帕罗西汀胶囊ANDA申请历时3年，终于获得了批准。帕罗西汀胶囊成为中国制药企业通过专利挑战而在美国获批的第一个首仿药。

华海药业首仿的是美国Noven公司原研产品Brisdelle，是目前唯一经FDA批准上市的用于治疗更年期妇女“热潮红”的非激素用药。同期仿制Brisdelle的厂家除了华海药业，还有著名的仿制药企业Actavis公司。华海药业的ANDA申请时间是2014年4月7日，而三天后，FDA收到了Actavis的ANDA申请。在申请速度上，华海药业领先一步。

快人一步的ANDA申请仅仅稍占优势，难度更大的是专利挑战。根据规定，华海制药需要针对橙皮书中所列的专利递交第IV段声明，认定相关专利无效或者自己的仿制药未侵犯这些专利权。

从华海药业要挑战的专利来看，面对的是一个保护较强但很快到期的化合物专利以及保护较弱且较晚到期的“外围”专利，这样的组合无疑为华海药业专利挑战的成功奠定了基础。

在华海药业提交帕罗西汀胶囊仿制药申请之后，果不其然，原告方Noven公司以提出诉讼的方式以防止帕罗西汀仿制药上市。 

2017年6月9日，美国新泽西州联邦地方法院做出判决：华海药业的帕罗西汀不侵犯Brisdelle的专利权，并认定Brisdelle的另外两个专利无效。同时，Noven公司与华海药业达成协议，华海药业同意其仿制药在2017年6月10日之前不上市销售，而Noven公司同意撤回化合物专利的侵权诉讼。如表5-6所示。

表5-6 华海药业挑战专利

美中不足的是，这180天独占期从华海药业的指缝中溜走了。FDA规定，ANDA申请者在向 FDA递交申请后的30个月内未获得预批准，则不会获得180天的市场独占期。华海药业的ANDA申请是2014年4月7日递交的，30个月期满时仍未获得预批准，因此丧失了180天的市场独占。对于华海药业来说，获得了一次经验教训，在争抢首仿资格的同时，应当充分地准备ANDA申请文件，提交高质量的申请材料，争取早日获批。

不过，帕罗西汀胶囊专利挑战的成功对华海药业仍具有里程碑意义。它标志着华海药业已经具备完备的专利挑战团队，顺利走过了专利挑战完整的流程，相信未来会有更多的专利挑战品种。